Akademik Veri Yönetim Sistemi
Öztürk E. (Yürütücü), Erdem Ş., Bilginer S. Ç., Alver A., Cansu A., Akyol Mutlu A.
TÜBİTAK Projesi, 1002 - Hızlı Destek Programı, 2024 - 2025
Otizm
spektrum bozuğu (OSB); belirtileri erken çocukluk döneminde başlayan,
sosyal-iletişimsel alanda yetersizlik, sınırlı, tekrarlayıcı davranışlar ve
ilgi alanları ile karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur (DSM-5 2013, Zeidan, Fombonne ve ark. 2022). Tüm dünyada görülme
sıklığı belirgin olarak artmakta olan OSB ilk kez 1943’te Leo Kanner ve 1944’te
Hans Asperger tarafından medikal olarak tanımlanmıştır (Kanner 1943). Psikiyatri sınıflaması
içindeki yerini ilk kez 1980’de yayınlanan Ruhsal
Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (DSM)-III’de yer almıştır. Bugün Otizm
Spektrum Bozukluğu olarak tanımlanan kategori ile geçmişte “Çocukluk Otizmi,
Asperger Sendromu ve Başka Türlü Adlandırılamayan Yaygın Gelişimsel Bozukluk”
olarak tanımlanan tüm bozukluklar bir çatı altında toplanmıştır (DSM-5 2013). OSB prevelansını belirlemeye yönelik olarak
Hastalık Kontrol Merkezi (CDC)’nin izlemi 1996 yılında başlamıştır. Bu araştırmalar, yıllar içinde OSB
prevelansındaki dramatik artışı gözler önünde sermektedir. Buna göre, 2000
yılında sekiz yaşına ulaşmış her 1000 çocuktan 6.7’si (1/150) OSB tanısını
karşılarken 2016’da bu oran 18.5’e (1/54) ulaşmıştır. Son veriler, 2018 yılında
sekiz yaşına ulaşmış her 1000 çocuktan 23.0’ının OSB olduğunu (1/44)
göstermektedir (Maenner, Shaw ve ark. 2021). En son verilere
göre otizm prevelansının 36 çocukta 1 olduğu belirtilmektedir (Maenner, Warren ve ark. 2023).
Ülkemizde
Aile, Çalışma ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı koordinatörlüğünde, 2016-2019 “OSB
Olan Bireylere Yönelik Ulusal Eylem Planı” resmi gazetede yayınlamış ve “Otizm
Spektrum Bozukluğu Tarama ve Takip Programı” oluşturulmuştur (Soylu, Dursun ve ark. 2019).Sağlık Bakanlığı 2018
verilerine göre Türkiye’de 0-4 yaş arasında 38701 çocuk OSB tanısı almıştır ve
bunların %75,6‘sı erkek çocuklardır. Bu çocukların %98’i ilk 1-4 yaş arasında
tanı almıştır (Soylu, Dursun ve ark. 2019). OSB, erken çocukluk
döneminde tanılanan ve yetişkinlik döneminde devam eden bir nörogelişimsel bir
bozukluktur (Zeidan, Fombonne ve ark. 2022) (WHO 2022). Bazı OSB hastalarının
bağımsız yaşadıkları rapor edilmişken bazılarının yaşam boyu bakıma muhtaç
olduğu belirtilmiştir (WHO 2022, Zeidan, Fombonne ve ark. 2022).
Otizm
spektrum bozukluğunun etiyolojisi günümüzde tam olarak aydınlatılmış değildir.
Ancak çalışmalar özellikle genetik, epigenetik ve çevresel faktörlerin ve
çevre-gen etkileşiminin başlıca rolü olduğunu gösterir niteliktedir (Krishnan, Zhang ve ark. 2016, Sealey, Hughes ve ark. 2016). OSB’de genetik geçişin
yaklaşık %90 etkili olduğu düşünülmektedir (Krishnan, Zhang ve ark. 2016, Sealey, Hughes ve ark. 2016).
OSB’nın
çekirdek semptomları olarak bilinen sosyal iletişimi başlatma, sürdürme,
duygusal karşılıklılık gibi ilişkisel kısıtlılıklar üzerinde etkili bir medikal
tedavinin henüz bulunmaması, OSB’de erken ve sürekli eğitimin önemini ön plana
çıkarmaktadır (Usta 2020). Bununla beraber diyet
tedavileri de alternatif ve destekleyici tedavi yöntemleri arasından en çok
tercih edilen yöntemdir (Zehra 2022). Yapılan araştırmalar
OSB olan çocukların ailelerinin yaklaşık %80’inin diyet tedavisi uyguladığını
ve %30’unun glutensiz kazeinsiz (GKD) diyet tedavisini tercih ettiğini
göstermektedir (Whiteley, Shattock ve ark. 2013, Ly, Bottelier ve ark. 2017). OSB için etkili ve
güvenli bir tedavi protokolü konusunda aşağıdaki araştırmalara halen devam
edilmektedir.
OSB gelişimi ile ilişkili
olduğu düşünülen önemli hipotezlerinden biri sızdıran bağırsaktır. OSB görülen
çocukların intestinal geçirgenliğinin artması ve bu artışın bağırsak lümeninde
bulunan ajanların emiliminde artışlara neden olabileceği bu hipotezin temelini
oluşturmaktadır (Shattock ve Whiteley 2002). Başlıca potansiyel
mekanizma; kazein ve glutenin yıkımının tam gerçekleşememesi durumunda oluşan
opioid peptitlerin kan beyin bariyerini geçmesidir (Pellissier, Gandía ve ark. 2018). Bu peptitler kan beyin bariyerini aşarak opioid peptit
reseptörlerini uyarır ve nörotransmisyonun etkiler (Pellissier, Gandía ve ark. 2018). Sızdıran bağırsak sendromu ile beraber, opioid peptit
oluşumu ve bu peptitlerin kan beyin bariyerini geçişi birbiriyle
ilişkilendirilmektedir (Shattock ve Whiteley 2002). Aynı
zamanda kan beyin bariyerine geçişin, bağırsak geçirgenliğinin artmasıyla daha
da tetikleneceği düşünülmektedir (Shattock ve Whiteley 2002, Pellissier, Gandía ve ark.
2018).
Yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar
sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında OSB olan çocukların bağırsak
geçirgenliğinin arttığına dikkat çekmektedir (de Magistris, Familiari ve ark. 2010, Julio-Pieper, Bravo ve ark. 2014). Sadece OSB olan
çocuklarda değil, bu çocukların birinci derece akrabalarında da bağırsak
geçirgenliğinin arttığı da tespit edilmiştir (de Magistris, Familiari ve ark. 2010). Ayrıca OSB tanısı alan çocuklar üzerinde son yıllarda
yapılan çalışmalarda opiod fazlalığını ve beraberinde sızdıran bağırsak
sendromunu destekleyen bulgular rapor edilmiştir (Reichelt, Tveiten ve ark. 2012, Tveiten, Finvold ve ark. 2014).
1.1.2. Zonulin
Küçük moleküllerin intestinal
geçirgenliği, sıkı bağlantılar (tight junction) olarak belirtilen claudin ve
zonulin ailesi proteinleri tarafından düzenlenmektedir. Bu protein ailelerinden
biri olan zonulin bağırsak geçirgenliğini değiştiren bir sinyal proteinidir (Banks ve Erickson 2010). Hücre içerisinde sıkı bağlantı proteinlerinin en önemli
modülatörüdür (Banks ve Erickson 2010). Hem bağırsak-kan,
kan-beyin bariyeri geçirgenliğinin düzenlenmesinde hem de moleküllerin
büyüklüğü, elektrik direnci ve iyonik yük ile etkileşimli olarak seçici
geçirgenliğin düzenlenmesinde rol alır (Banks ve Erickson 2010, De Angelis, Piccolo ve ark. 2013).
Gluten, zonulin proteinin sıkı bağlantı
proteinlerinden ayrılmasına neden olmaktadır (Clemente, De Virgiliis ve ark. 2003). Böylelikle bağırsak
geçirgenliği artmaktadır. Sıkı bağlantı proteinlerinden ayrılan zonulin kana
geçer (Fasano 2012, De Angelis, Piccolo ve ark. 2013, Lázaro, Pondé ve ark.
2016). Ayrıca otoimmün
durumlarda da zonulin ekspresyonunun arttığı bilinmektedir (Fasano 2012, Lázaro, Pondé ve ark. 2016). Bu durum zonulin gibi
sıkı bağlantı proteinlerinin disfonksiyonu ile ilgilidir (Fasano 2012, Lázaro, Pondé ve ark. 2016). Günümüzde zonulin
konsantrasyonu, intestinal inflamasyonu tespit etmek ve intestinal
geçirgenlikle ilgili bilgi edinmek üzere kullanılan güvenilir bir biyolojik
belirteçtir (Sapone, de Magistris ve ark. 2006, Işık, Aydoğan Avşar ve ark. 2020).
Yapılan çalışmalarda kontrol grubuna kıyasla
OSB’li bireylerde intestinal geçirgenliğin daha fazla olduğu gösterilmiştir (Heberling, Dhurjati ve ark. 2013, Asbjornsdottir, Snorradottir ve ark.
2020, Al Dera, Alrafaei ve ark. 2021, Tarnowska, Gruczyńska-Sękowska ve ark.
2021). OSB’li bireylerde
serum zonulin düzeylerinin daha yüksek olduğu bulunmuş ve serum zonulin
değerlerinin çocukluk çağı otizm değerlendirme ölçeği (ÇODÖ) skorlarıyla
pozitif korelasyon gösterdiği yani bağırsak geçirgenliği arttıkça otizmin
şiddetinin de korele bir şekilde arttığı tespit edilmiştir (Esnafoglu, Cirrik ve ark. 2017). Ayrıca serum zonulin seviyesi ile OSB
çekirdek semptomlarından sosyal bozukluklar arasında ilişki olduğu
gösterilmiştir (Özyurt, Öztürk ve ark. 2018). Yapılan çalışmalarda gluten gibi proteinlerin artmış
immün reaktivite, artmış intestinal geçirgenlik ile ilişkili olduğu bulunmuştur
(Özyurt, Öztürk ve ark. 2018, Asbjornsdottir, Snorradottir ve ark. 2020).
1.1.3. Claudin-5
Claudinler insanlarda tanımlanan membran
proteinlerdir (Greene, Hanley ve ark. 2019). Pek çok dokudan eksprese edilmektedir (Daneman, Zhou ve ark. 2010). Claudin ailesinden claduin-5 beyin endotel hücreleri
tarafından eksprese edilen sıkı bağlantı proteinidir ve beyin bariyerinin
korunmasında önemli rol oynamaktadır (Daneman, Zhou ve ark. 2010, Greene, Hanley ve ark. 2019). Caludin-5 işlevindeki değişiklikler
beyin endotelyal geçirgenliğinin artmasına neden olmaktadır (Greene, Hanley ve ark. 2019, Hashimoto, Greene ve ark. 2023). OSB’de muhtemel
bozulmuş bağırsak bariyeri bütünlüğü ile beraber kan-beyin bariyeri ile ilgili
genlerin değiştirilmiş ifadeleri söz konusudur (Fiorentino, Sapone ve ark. 2016). Claudin-5 proteininin
OSB’de korteks ve serebellumda arttığı tespit edilmiştir (Fiorentino, Sapone ve ark. 2016). Yapılan araştırmalarda
dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunda, obsesif kompülsif bozukluk gibi
nörolojik hastalıklarda sağlıklı kontrollerine kıyasla serum zonulin ve
claudin-5 seviyelerinin yüksek olduğu saptanmıştır (Işık, Aydoğan Avşar ve ark. 2020, Aydoğan Avşar, Işık ve ark. 2021).
1.1.4.
Elektroensefalografi
Elektroensefalografi (EEG) insan beyninin
kortikal aktivitesinin ölçülmesinde kullanılan girişimsel olmayan bir ölçüm
yöntemidir. EEG epilepsiyi tanımla, sendromu değerlendirme, prognoz tayini ve
takibinde kullanılan tanısal araçlardan biridir. Günümüze kadar otizm ile
ilgili tanısal bir marker yoktur ancak bazı çalışmalarda EEG bulgularının otizm
gelişiminde muhtemel tahmin edici faktör olarak değerlendirilebileceği tartışılmaktadır
(Nicotera, Hagerman ve ark. 2019, Santarone, Zambrano ve ark. 2023). Beyin aktiviteleri ve
devrelerindeki sapmayı değerlendirerek OSB varlığını belirlemek için
kullanılabilir. Literatürde epilepsisi olmayan ASB tanılı çocukların %8-80’inde
anormal EEG ile karakterize tablo görülmektedir (Nicotera, Hagerman ve ark. 2019). Türkiye’de ise otizmli çocukların %40’ında EEG
anormallikleri saptanmıştır (Yorbik ve ark 2001).
Otizm spektrum bozukluğu patogenezinde, gluten
ve kazeinin tam olarak yıkılamaması sonucu opioit peptitlerin oluşması ve sıkı
bağlantı proteinlerinin salınması ile bağırsak geçirgenliğinin artması hipotezleri
günümüzde araştırılmaktadır (Piwowarczyk, Horvath ve ark. 2018, Asbjornsdottir, Snorradottir ve ark.
2020, Tarnowska, Gruczyńska-Sękowska ve ark. 2021). Bu hipotezler ile
ilişkili olarak diyetten gluten ve kazein içeren besinlerin uzaklaştırılması
sonucunda OSB semptomları ile ilişkili parametrelerin değerlendirildiği
çalışmalar son yıllarda hız kazanmıştır. Günümüzde OSB tanısı alan ve diyet
tedavisi uygulayan her üç çocuktan biri glutensiz kazeinsiz (GKD) diyet
uygulamaktadır (Whiteley, Shattock ve ark. 2013, Ly, Bottelier ve ark. 2017). Otizm spektrum
gelişiminde terapötik diyet olarak gluten ve kazeinin uzaklaştırılması
yaklaşımı günümüzde oldukça yaygın olan uygulamalar arasında yer almaktadır.
Bir tür eliminasyon diyeti olarak değerlendirilen GKD çerçevesinde gluten
içeren buğday, arpa, çavdar vb. besinler ve kazein içeren süt ve süt türevleri
besinler diyetten çıkarılır.
Yapılan çalışmalarda 7 günden 24 aya kadar GKD
diyet tedavisi uygulanabildiği görülmektedir (Knivsberg, Reichelt ve ark. 2002, Piwowarczyk, Horvath ve ark. 2018). Çalışmalarda GKD diyet
tedavisinin uygulama süresinin artmasının OSB semptomlarının azalmasında önemli
olduğu görülmüştür (Adams, Audhya ve ark. 2018, Gogou ve Kolios 2018). Diyet tedavisinin OSB
semptomları üzerindeki etkisini değerlendirmeye yönelik geliştirilen skalalar,
gastro intestinal semptomlar ve bazı kan parametreleri ile değerlendirilmiştir (Lau, Green ve ark. 2013).
GKD uygulamasının ilk pozitif bulgularının
görüldüğü çalışmalar 1990’lı yıllara kadar dayanmaktadır. Bu çalışmalarda GKD
modeli uygulanarak iletişim, davranış ve sosyal etkileşim yeteneklerinde
gelişim görüldüğü, ayrıca opiod peptitlerin azaldığı belirtilmektedir (Knivsberg, Wiig ve ark. 1990, Knivsberg, Reichelt ve ark. 1995). Daha yakın tarihli yapılan
çalışmada GKD’nin normal diyete kıyasla davranış ve entelektüel çıktılarda
iyileşme olduğu tespit edilmiştir (Knivsberg, Reichelt ve ark. 2002). Glutensiz diyet müdahalesinin OSB tanılı çocuklarda gastrointestinal
semptom prevalansında istatistiksel olarak anlamlı azalma sağladığı görülmüştür.
Ayrıca glutensiz diyet öncesi ve sonrası OSB ile ilgili davranış, iletişim, sosyal
etkileşim semptomlarında da anlamı azalma olduğu tespit edilmiştir (Ghalichi, Ghaemmaghami ve ark. 2016). GKD öncesi ve sonrası
konuşma ve davranış becerilerinde dahil olmak üzere otizm tedavi değerlendirme
kontrol listesi skorlarında ve ÇODÖ skorlarında anlamlı düşüş olduğu tespit
edilmiştir (El-Rashidy, El-Baz ve ark. 2017).
Literatürde yer alan çalışmalarda, kontrol
grubuna kıyasla OSB’li bireylerde GKD diyet müdahalesinin iletişim ve sosyal
etkileşim, göz kontağı, dil yetenekleri, dikkat, öğrenmeye yanıt ile ilgili
skorlarında istatistiksel olarak anlamlı gelişim görülmüştür (Knivsberg, Reichelt ve ark. 2002, de Magistris, Familiari ve ark. 2010,
Whiteley, Haracopos ve ark. 2010, Pedersen, Parlar ve ark. 2014, Ghalichi,
Ghaemmaghami ve ark. 2016, El-Rashidy, El-Baz ve ark. 2017, Adams, Audhya ve
ark. 2018). Aileler tarafından
günlük yaşam aktivitelerinde de anlamlı derecede gelişme olduğu rapor
edilmiştir (Knivsberg, Reichelt ve ark. 2002, Whiteley, Haracopos ve ark. 2010).
Öte yandan, literatürde GKD diyet tedavilerinin
OSB semptomları üzerine anlamlı etkisi olmadığını gösteren çalışmalar da
mevcuttur (Elder, Shankar ve ark. 2006, Johnson, Handen ve ark. 2011, Hyman, Stewart
ve ark. 2016). Bu çalışmalarda
katılımcı sayısının sınırlı olması ve uygulanan diyetlerin sürelerinin göreceli
olarak kısa olması diyet müdahalesinin etkinliğinin belirlenmesinde sınırlılık
oluşturmaktadır.
1.1.6. Özgün
Değer;
Yukarıda belirtilen çalışmalar sonrasında otizm
prevalansında gözle görülen dramatik artış, tanı ve tedavi yaklaşımları
üzerinde daha çok durulması gerekliliğini ön planda tutmaktadır. Literatür
bilgisi OSB tedavisinde çok yüksek oranlarda diyet tedavisine yönelim olduğunu
göstermektedir. En çok tercih edilen diyet modeli beslenme planından gluten ve
kazein içeren besinlerin eliminasyonuna yöneliktir. Yapılan çalışmalar OSB
tanısı konan çocuklarda bağırsak geçirgenliklerinin kontrol gruplarına kıyasla
yüksek olduğunu göstermektedir. OSB patogenezinde rol alan geçirgen bağırsak
sendromu hipotezleri glutensiz kazeinsiz diyet tedavisinin tercih edilmesi
nedeninin temelini oluşturmaktadır. Beslenme her gün hayatımızda olan son
derece elzem bir ihtiyaçtır. Hastalıkların gelişimi, yönetimini ve tedavisinden
önce kolay müdahale edilebilen önemli bir faktördür. Anne-babalar tarafından
OSB tedavisine yönelik, eğitsel müdahalelerin yanında ya da kimi zaman bu
müdahaleler dışında pek çok farklı tamamlayıcı ve alternatif tedavi yöntemi
denenmektedir.
Literatürde OSB tanısı alan kişilerde GKD
müdahalesi ile ilgili çalışmalar mevcuttur. Ancak GKD’nin bağırsak geçirgenliği
ve kan beyin bariyeri geçirgenliği ile ilişkili olarak serum zonulin ve
claudin-5 seviyelerini inceleyen, EEG bulguları değerlendiren ve bununla
beraber OSB skorları, GİS semptomları ve bazı klinik semptomlar üzerine etkisini
araştıran çalışmaya rastlanmamıştır. Son yıllarda yapılan sistematik derleme ve
meta analizlerde GKD müdahalesine yönelik daha fazla çalışma yapılması
gerekliliği yönünde görüşler belirtilmektedir (Piwowarczyk, Horvath ve ark. 2018, Croall, Hoggard ve ark. 2021,
González-Domenech, Diaz-Atienza ve ark. 2022). Diyet müdahalelerinin kanıt
düzeyinde etkinliğine yönelik yapılan çalışmalar yetersiz olup daha fazla
çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır (Akhter, Khan ve ark. 2022, González-Domenech, Diaz-Atienza ve ark. 2022).
Bu çalışmada OSB tanısı alan çocuklarda
GKD’nin; bağırsak geçirgenliği, kan
beyin bariyeri geçirgenliği ile ilişkili olarak serum zonulin ve claudin-5
seviyeleri tespit edilip, EEG bulguları, otizm semptomları ve bazı klinik
semptomlar üzerinde etkisi araştırılacaktır. Otizm tanılı çocuklarda diyet
öncesi ve sonrası beynin kortikal aktivitesinin ölçülmesi amacıyla EEG
bulgularının incelenmesi de çalışmaya dahil edilmiştir. GKD’in EEG bulguları
üzerindeki etkisi değerlendirilecektir ve bağırsak ve kan-beyin bariyeri
geçirgenliği ile ilişkili olarak serum zonulin, claudin-5 seviyeleri ve otizm
semptomları ile ilişkisi incelenecektir. EEG bulguları bize diyetin etkinliğini
değerlendirme noktasında somut veriler verecektir. Çalışmada kontrol grubuna
kıyasla serum zonulin ve claudin-5 sevileri ile EEG bulguları arasında ilişki
olup olmadığı incelenecektir. Serum zonulin ve claudin-5 seviyelerinde düşüş
görülmesi ve bu durumun EEG bulgularındaki düzelmeyle ilişkili olması ve OSB
ile ilgili skorlarının da değerlendirilmesiyle GKD’in etkinliği
tartışılacaktır.
Diyetin etkin olması ya da olmaması durumunun
literatüre sağlayacağı katkı açısından önemli olduğunu düşünmekteyiz. Otizm
tanılı çocukları olan aileler pek çok farklı tedavi arayışı içerisine
girmektedir. GKD modeli de bunlardan biridir. Bu diyetin etkinliği ve otizm
semptomlarının pozitif gelişimi noktasında diyetin önerilebileceği yönünde
sonuçlar tartışılırken aksi durumda ise diyetin önerilmemesi
gerekliliği de tartışılacaktır.
Günümüzde otizm 36 çocuktan 1’inde
görülmektedir ve gün geçtikçe bu oran dramatik olarak düşmektedir. Otizm
çocuklarla ilgili çağımızın en önemli hastalıklarından biridir. Bu hastalık ile
ilgili yapılacak her çalışmanın, her katkının çocukların hayatlarında pozitif
kazanımlara neden olan her uygulamanın son derece önemli olduğunu
düşünmekteyiz. Çalışmaya dahil edilen GKD ya da normal diyet alan çocuklardan
birinin bile otizm semptomlarının gelişiminde pozitif katkı görmenin, çocuğun
ve ailesinin bu pozitif kazanımlarla hayat standartlarını kolaylaştırma yönünde
en ufak bir faydanın, çocuğun topluma kazandırılması yönünde atılacak her
adımın son derece önemli olduğuna gönülden inanmaktayız. Klinik pratiğimizde
otizm tanısı alan pek çok ailenin alternatif tedaviler arayışı içerisinde
olduğunu ve pek çoğunun farklı diyet modellerini uyguladığını görmekteyiz. Bu
arayışlara bilim ışığında olumlu ya da olumsuz bir yanıt verebilmek ve
literatüre katkı sağlayabilmek adına bu proje planlanmıştır.