Akademik Veri Yönetim Sistemi
Toraman B. (Yürütücü), Menteşe A., Demir S., Fidan S., Abidin İ., Er İ., et al.
TÜSEB B Grubu AR-GE Projesi, 2025 - 2027
Ülseratif kolit (ÜK), kalın bağırsak mukozasının enflamasyon atakları ile karakterize, nedeni tam olarak bilinmeyen kompleks bir
hastalıktır. ÜK görülme sıklığı son yıllarda kayda değer bir oranda artmıştır. ÜK’nin tedavisi ve tedaviye cevap hastalarda kolon
tutulumu, klinik şiddet, komorbit durumlar ve hasta yaşı gibi birçok faktöre bağlıdır. Hafif ÜK’nin tedavisinde 5- amino salisilat
kullanılmaktadır. ÜK, amino salisilatlara yanıt vermediğinde sistemik steroidlerin kullanılması önerilmektedir. Ancak, çoğu hastada
ÜK, belirli aralıklarla nüksetmekte ve belirli bir grupta da daha ağır bir tablo ile karşılaşılabilmektedir. Ağır ÜK hastalığının tedavisinde
iki tür ilaç grubu ile tedavi seçenekleri mevcuttur: Bunlar; küçük moleküller ve biyoteknolojik yeni nesil ajanlar olarak
gruplandırılabilir. Biyoteknolojik ilaçlara tümör nekroz faktörü inhibitörü infliximab ve anti-interlökin 12 ve 23 antikorları örnek
verilebilir. Tüm bu ÜK tedavi seçeneklerindeki ilerlemelere rağmen, ÜK hastalarının önemli bir oranının mevcut tedavilere yanıt
vermediği, verenlerin de bir süre sonra yanıtsız kalabildiği anlaşılmaktadır. ÜK için profilaktik veya daha etkili tedavi edici yeni nesil
ilaçlara oldukça ihtiyaç duyulduğu anlaşılmaktadır. İnsan genetik çalışmalarında kompleks hastalıkların etiyolojisinden sorumlu
faktörlerin araştırılmasında ilişki çalışmaları yöntemi kullanılmaktadır. Toplum bazlı vaka-kontrol çalışmalarında en önemli gelişmeler
hipotez bağımsız genom-boyu ilişki çalışmaları (GWAS) ile elde edilmiştir. GWAS, kompleks hastalıkların/özelliklerin genetik
çalışmalarında son 20 yıldır çok başarılı olmuş ve çok sayıda genomik lokus/tek nükleotid polimorfizmi (SNP) kompleks
hastalıkların/özelliklerin genetiği ile ilişkilendirilmiştir. Mendeliyen Randomizasyon (MR), genetik varyantların enstrümental değişken
olarak kullanıldığı ve modifiye edilebilen risk faktörlerinin (metabolitler, hormonlar, salınan veya enzimatik proteinler, vs) kompleks
hastalıkların nedenselliğindeki etkilerinin genetik epidemiyoloji çalışmalarında araştırıldığı güçlü bir tekniktir. GWAS ile kompleks
hastalıkların genetik yatkınlığı/risk faktörleriyle ilişkilendirilmiş olan SNP’ler, MR çalışmalarında enstrümental değişken olarak
kullanılabilmektedir. MR, kompleks hastalıkların büyük ölçekte yapılmış olan GWAS özet istatistik verileriyle gerçekleştirilebildiği (2-
örnekli MR) ve ayrıca ilişki çalışmalarında confounder denen veri yanlılığına karşı bağışık bir uygulama olduğu için kompleks
hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek ilaçların geliştirilmesinde/araştırılmasında oldukça uygun bir yöntem olarak göze
çarpmaktadır. Biz de literatürdeki verilere ek olarak, 2-örnekli MR çalışmasıyla ÜK profilaksisinde veya tedavisinde kullanılabilecek
yeni nesil ilaç adayı peptit/proteinleri araştırdık. Buna göre; MST1 (hepatosit büyüme faktörü-benzeri) denen proteinin plazmadaki
miktarının ÜK etiyolojisinde önemli olduğu ortaya çıkmıştır. Bu proteinin plazmadaki miktarının ÜK riski ile ters orantılı olduğu ortaya
çıkmıştır. Bu araştırmanın hipotezi; ÜK hastalarında plazmadaki/dokulardaki aktif MST1 proteini miktarının artırılmasının ÜK’den
koruyucu ya da ÜK için tedavi edici bir etkisinin olabileceğidir. Bu amaçla preklinik olarak dekstran sülfat sodyum (DSS) ile
indüklenen ÜK modeli oluşturulan farelerde, rekombinant fare Mst1(rec_mMst1) proteininin ÜK açısından koruyucu veya tedavi
edici etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. İki aşama olarak planlanan bu çalışmada, ilk aşama; Mst1’in ÜK’den koruyucu (nüksün
engellenmesi); ikinci aşama ise tedavi edici etkisinin araştırılması üzerine kurulmuştur. Her bir aşama için literatürde genel kabul
gören yöntemlerin kullanılacağı bu çalışma, 4 iş paketinden oluşmaktadır. Her bir iş paketinin yöntemi, önem derecesi, analiz
yöntemleri ve B planları açıklanmıştır. Mst1’in ÜK için koruyucu ya da tedavi edici etkisinin, bildiğimiz kadarıyla ilk kez bu çalışmada
araştırılacak olması, projemizin özgün değerini yansıtmaktadır