Akademik Veri Yönetim Sistemi
Şimşek R., Pehlivanlar Yavrucu E., Şahan Fırat S., Reşitoğlu M. T., Aktaş Şüküroğlu A.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, BAP Araştırma Projesi, 2024 - 2025
Enflamasyon, vücutta meydana gelen bir yaralanma veya enfeksiyona verilen yanıttır. Enflamasyon,
enflamasyona sebep olan sinyallerin sonucu olarak doku hasarı olmadan da gelişebilir. Kronik enflamasyon
Alzheimer, kanser, diyabet, ateroskleroz, artrit, akciğer, otoimmün ve kardiyovasküler hastalıklar gibi
hastalıklarla ilişkilendirilmektedir. Fibroblastlar, endotel hücreler, B-lenfositler, T lenfositler, miyeloid
hücreleri, kas hücreleri, adipozitler, matriks metalloproteazlar (MMP), sitokinler, kemokinler ve büyüme
faktörleri kompleks yolaklarla enflamasyon yanıtın oluşmasını sağlayan hücrelerdir. Tümör nekroz faktörü-
α (TNF-α), interlökin-1 (IL-1β), interlökin-6 (IL-6) gibi sitokinler enflamatuar yanıt oluşturan en önemli
mediyatörlerdendir.
Heterosiklik bileşikler çeşitli biyolojik aktivitelere sahiptir. Azot atomu içeren heterosiklik bileşikler de biyolojik
ve farmakolojik etkileri nedeniyle sıklıkla araştırılmaktadır. Azot içeren heterosiklik halkalardan biri olan 1,4-
Dihidropiridin’lerin (1,4-DHP’ler) keşfiyle medisinal kimya önemli bir halka sistemini kazanmıştır. 1,4-
DHP’lerin antienflamatuvar, antitümöral, antihipertansif, anti-Alzheimer, analjezik ve kalsiyum kanal blokörü
etkiye sahip oldukları kanıtlanmıştır.
Son yıllarda yapılan çalışmalarda kalsiyum kanal blokörü etkili nifedipin, amlodipin, nikardipin, nitrendipin,
felodipin, manidipin, azelnidipin ve lasidipin gibi ilaç olarak kullanılan 1,4-DHP türevleri tedavide ilaç olarak
kullanılmaktadır. Tedavide ilaç olarak kullanılan 1,4-DHP yapısına sahip bileşikler, son yıllarda başka
endikasyonlar için de araştırılmış, bu bağlamda, söz konusu bileşiklerin enflamasyon mediyatörleri üzerine
olan etkileri de bildirilmiştir.
1,4-DHP halkasının çeşitli modifikasyonlara uygun oluşu ve bu halka sistemini taşıyan çok sayıda bileşiğin
antienflamatuvar etkinliğe sahip olması nedeniyle yeni türevlerinin de bu etkiye sahip olabileceği
düşünülmüştür.
Bu proje kapsamında, enflamasyon mediyatörleri üzerine etkili olduğu gösterilmiş 1,4-DHP türevlerine
analog olarak tasarlanmış, özgün alkil 2-metil-(2,6,6/2,7,7)-trimetil-4-(aril)-5-oksohekzahidrokinolin-3-
karboksilat genel yapısına sahip, enflamasyon mediyatörlerini inhibe etmesi beklenen 15 adet bileşik
Yazım alanları gerektiği kadar uzatılabilirsentezlenerek yapıları spektral yöntemlerle (IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS) ve uygun kristal formuna sahip
olanların yapısı X-Ray difraksiyonu ile aydınlatılacaktır. Sitotoksisitesi en düşük olan 3 bileşik seçilerek bu
bileşiklerin antiinflamatuvar etkinlikleri Raw 264.7 hücre hattında LPS ile indüklenmiş deneysel inflamasyon
modelinde araştırılacaktır. Seçilen bilesiklerin antiinflamatuvar etkinlikleri inflamatuvar mediyatorlerden p-
NF-κB p65, NF-κB p65, TNF-α, IL-6, iNOS, MCP-1, COX-2, IL-10, TGF-β1 ve aktinin protein ekspresyonlari
üzerinden incelenecektir. Sentezlenen bileşikler arasında en yüksek ve istatiksel olarak anlamlı inhibitör
aktivite gösteren bileşik/bileşiklerin protein yapısındaki moleküler hedeflerle etkileşimi in silico çalışmalarla
tespit edilecektir.