Research Information System
Güler H. İ. (Executive), Ünver Y., Altuntaş E.
Project Supported by Higher Education Institutions, 2025 - 2027
Alzheimer hastalığı (AD), dünya çapında oldukça yaygın bir şekilde görülen ve yaşla birlikte ortaya çıkan kompleks ve ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Kürerel olarak bilişsel yeteneklerin yoksunluğuna sahip 50 milyondan fazla insan vardır ve bu rakamın 2050'ye kadar üç katına çıkması beklenmektedir. Şu anda hastalığın tedavisi için hiçbir çare bulunmamaktadır. AD ilerlemesi için potansiyel terapötik hedefler asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz enzimleridir. Bu enzimler sağlıklı bir beyinde nörotransmitter olarak işlev gören asetilkolin seviyelerini düzenlemede rol alırlar. AChE uzun süre boyunca AD tedavisinde anahtar enzim olarak hedeflenmiştir. BChE aktivitesi de AD hastalarında artmakta ve Aβ birikimi ile ilişkilendirilmektedir, bu nedenle, BChE inhibisyonu AD gelişimini en aza indirmek için akıllıca bir tedavi yaklaşımı olarak önerilmektedir. AD'yi tedavi etmek için klinik seçenekler sınırlıdır. Mevcut bazı klinik ilaçlarla ilişkilendirilen hızlı ilaç direncinin artması ve farklı yan etkiler, AD'nin daha iyi tedavisi için yeni ve daha etkili ChE inhibitörlerinin tasarlanması ve hazırlanması gerekliliğini zorunlu kılmaktadır. Literatürde, çeşitli N-heterosiklik iskeletlerin ChE enzimlerinin inhibitör ajanları olarak etki ettiğini göstermektedir. İmidazol halkası; histamin, purin, nükleik asit ve biyotin gibi birçok önemli biyomolekülü içeren N-heterosiklik halkalardan biridir. Biliminsanları bu kolayca iyonlaşabilen N- heterosiklik motifleri lider moleküllerin farmakokinetiğini iyileştirmek için kullanırlar. Yaygın uygulamalarından dolayı, farklı imidazol ve/veya benzimidazol analogları, AD ve diğer nörodejeneratif bozukluklarla başa çıkabilen etkili moleküller olarak önerilmiştir. Bu bilgiler ışığında imidazollerin temel rolü, mevcut araştırmamızda bis imidazol bileşiklerini kullanmamızı motive etmiştir. Bununla birlikte, global bir tehdit olan HIV virüsünün neden olduğu AIDS hastalığı dünya çapında giderek artmaktadır. 2020 yılında, dünya genelinde HIV enfeksiyonunun yaygınlığının 38 milyon olduğu tahmin edilmiştir ve toplamda 690.000 kişi AIDS ile ilgili komplikasyonlar nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Şu anda AIDS tedavisinde mevcut kullanılan ilaçlar proteaz inhibitörleri, nükleozid reverz transkriptaz inhibitörleri (NRTI'ler) ve nükleozid olmayan reverz transkriptaz inhibitörleridir (NNRTI'ler). NNRTI, çok yüksek seçicilik gösterir ve sadece HIV-1 RT'ye spesifik olarak bağlanır, bu da onları kullanışlı kılar. Yeni tanımlanmış RT inhibitörleri, yeni yapısal özellikler ve enzimi inhibe eden farklı mekanizmalar ile direncin gelişmesini geciktirmekte ve böylece HIV enfeksiyonunu kontrol altına alabilmektedir. Bu gibi faaliyetleri olan yeni kimyasal maddeler, doğal ürünlerin taranması gibi çeşitli yaklaşımlarla tespit edilebilir. Özellikle heterosiklik kimyada özel bir yere sahip imidazol türevlerinin birçok faydalı farmakolojik ve kimyasal özellikleri bulunmaktadır. İmidazol, zayıf çözünürlüklü önder bileşiklerin çözünürlüğünü ve biyoyararlanım özelliklerini optimize etmek için kullanılan polar ve iyonize edilebilir aromatik bir kimyasal olup, önder moleküllerin farmakokinetik özelliklerini artırır. Aynı zamanda imidazol türevleri geniş bir Anti-HIV aktivite yelpazesine sahiptir. Bu çalışmada da önceki çalışmalarımızda yüksek biyolojik aktiviteye sahip olduğunu belirlediğimiz bis imidazol bileşiklerin (3e, 3f ve 3g) Alzhemier ve HIV tedavisinde inhibitör olarak kullanılma potasniyellerinin in siliko ve in vitro yöntemlerle araştırılarak ortaya çıkarılmasını ve bu kapsamda iyi birer ilaç adayı olarak değerlendirileceğini öngörmekteyiz