Evaluation Of Antifibrotic Effects Of Ursodeoxycholic Acid In In Vitro And In Vivo Animal Studies

Creative Commons License

Çavuşoğlu Nalbantoğl İ., Gün E., Sevgi S., Demirçi B., Helvacı G., Pınarbaşlı O.

5th International Congress On Khazar Scientific Research And Innovation, 26 - 28 December 2024, pp.686-702

  • Publication Type: Conference Paper / Full Text
  • Page Numbers: pp.686-702
  • Karadeniz Technical University Affiliated: Yes

Abstract

Ursodeoxycholic acid (UDCA) is a hydrophilic bile acid which has been used for the treatment of liver diseases in China for many years and is currently used in clinically for the treatment of bile-related disorders. There are numerous in vitro and in vivo studies demonstrate that UDCA exerts cytoprotective, antiapoptotic, anti-inflammatory, immunomodulatory, and antifibrotic effects through various pathways in different tissues. The aim of this study is to provide an updated review and evaluation of preclinical studies investigating the antifibrotic effects of UDCA between 1990 and 2024. In this context, research articles were searched using the keywords "ursodeoxycholic acid," "fibrosis," "antifibrotic," "fibrogenesis," "in vivo," and "in vitro" in the PubMed® and Google Scholar databases. Studies related to cystic fibrosis were excluded from the study. Following the evaluations, a total of 27 research articles were included in the study. The full text of 21 studies was accessed, however only the abstract section of remained 6 studies was available. Among these studies, 21 were in vivo, 1 was in vitro, and 5 involved both in vitro and in vivo methods. While five of the in vitro studies were performed on hepatic cells, and 1 on cardiac fibroblast cells; six of in vivo studies were performed in mouse models and 20 in rat models. Studies conducted in rat models primarily focused on liver fibrosis (19) and penile fibrosis (1). In mouse models, the effects of UDCA on liver fibrosis (3), biliary fibrosis (1) and myocardial fibrosis (2) were investigated. The findings from preclinical studies suggest that UDCA may offer both therapeutic and prophylactic effects in various fibroproliferative diseases. It has been reported that UDCA exhibits these effects by regulating signaling pathways such as TGF-β1/Smad, PI3K/AKT/MEK/ERK1/2 and TGR5/NF-κB, by suppressing the expression of some inflammatory mediators (TNF-α, IL-6, IL-13, IL-4 etc.) at the protein and mRNA levels (PAI-1, hepcidin etc.), by reducing laminin and collagen levels and by inhibiting autophagy. In conclusion, current findings indicate that UDCA may be a suitable candidate for re-targeting strategies in fibrotic diseases. However, further comprehensive preclinical studies are needed to fully evaluate the potential of UDCA either alone or in combination with other pharmacological agents.

Ursodeoksikolik asit (UDKA), uzun yıllardır Çin’de karaciğer hastalıklarının, günümüzde ise klinikte safra ile ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılan hidrofilik bir safra asididir. UDKA’nın farklı dokularda çeşitli yolaklar üzerinden sitoprotektif, antiapoptotik, antiinflamatuvar, immünomodülatör ve antifibrotik etki gösterdiği çok sayıda in vitro ve in vivo çalışma mevcuttur. Bu çalışmanın amacı 1990-2024 yılları arasında UDKA’nın antifibrotik etkilerinin araştırıldığı preklinik çalışmaların güncel derlemesi ve değerlendirilmesidir. Bu kapsamda PubMed® ve Google Scholar veri tabanlarında "ursodeoxycholic acid", "fibrosis", "antifibrotic", “fibrogenesis”, “in vivo” ve “in vitro” anahtar kelimeleri kullanılarak araştırma makaleleri tarandı. Tarama sürecinde kistik fibrozis ile ilgili araştırmalar çalışma kapsamı dışında bırakıldı. Yapılan değerlendirmeler sonucunda toplamda 27 araştırma makalesi çalışmaya dahil edildi. Bu makalelerden 21'inin tam metnine; geri kalan 6 makalenin ise yalnızca özet bölümlerine ulaşıldı. Bu çalışmaların 21 tanesi in vivo, 1 tanesi in vitro ve 5 tanesi hem in vitro hem in vivo yöntemleri içermektedir. In vitro çalışmaların 5’i hepatik hücrelerde, 1’i ise kardiyak fibroblast hücrelerinde gerçekleştirilirken; in vivo çalışmaların 6 tanesi fare modellerinde, 20 tanesi ise sıçan modellerinde gerçekleştirilmiştir. Sıçan modellerinde yürütülen çalışmalar, hepatik fibrozis (19) ve penil fibrozis (1) üzerine odaklanmıştır. Fare modellerinde ise UDKA’nın hepatik fibrozis (3), biliyer fibrozis (1) ve miyokardiyal fibrozis (2) üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Preklinik çalışmalardan elde edilen bulgular, UDKA’nın çeşitli fibroproliferatif hastalıklarda hem terapötik hem de profilaktik etkiler sunabileceğini ortaya koymaktadır. UDKA’nın, bu etkileri, başta TGF-β1/Smad olmak üzere, PI3K/AKT/MEK/ERK1/2 ve TGR5/NF-κB gibi sinyal yolaklarını düzenleyerek, bazı inflamatuar mediyatörlerin (TNF-α, IL-6, IL-13, IL-4 vb.) protein ve mRNA (PAI-1, hepcidin vb.) düzeyinde ekspresyonlarını baskılayarak, laminin ve kolajen düzeylerini azaltarak ve/veya otofaji inhibisyonu ile gösterdiği bildirilmiştir. Sonuç olarak mevcut bulgular UDKA’nın fibrotik hastalıklarda yeniden hedeflendirme stratejileri için uygun bir aday olabileceğini işaret etmektedir. Fakat UDKA’nın tek başına veya diğer farmakolojik ajanlarla kombine kullanılabilme potansiyelinin tam anlamıyla değerlendirilebilmesi için daha kapsamlı preklinik çalışmalara ihtiyaç vardır.