Akademik Veri Yönetim Sistemi
15. Ulusal Tıbbi Genetik Kongresi, Muğla, Türkiye, 9 - 13 Kasım 2022, ss.64
Giriş: Bilişsel gerilik (BG) tüm populasyonun yaklaşık %1’ini etkileyen bir klinik durumdur. Olguların %25-50’sinde etyolojide genetik faktörlerin etkili olduğu bilinmektedir. BG’nin etyolojisi ve klinik bulguları oldukça heterojendir. Genetik ve fenotipik heterojenite moleküler tanıyı zorlaştırmaktadır. BG temelde sendromik ve non-sendromik olmak üzere iki kategoriye ayrılmaktadır. BG ile ilişkili farklı kalıtım paternleri gösteren 700’den fazla farklı gen tanımlanmıştır. Bu çalışmada BG sebebiyle başvuran ve moleküler etyolojisi saptanan olguların klinik ve genetik bulgularının sunulması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmaya BG sebebiyle takip edilen toplam 63 farklı aileden 72 olgu dahil edilmiştir. Klinik değerlendirme sonrası olguların 38’i (%53) sendromik ve 34’ü (%47) non-sendromik kategoriye dahil edilmiştir. Mikroarray analizinde patojenik kopya sayısı değişikliği (CNV) saptanan, Frajil X sendromu ve Angelman Sendromu tanısı koyulan olgular çalışma dışında tutulmuştur. Tüm olgular klinik genetikçi ve çocuk nörolojisi uzmanı tarafından muayene edilmiştir. Moleküler analiz için ilk aşamada periferik kan örneğinden genomik DNA izolasyonu yapılmıştır. QIAseq Human Exome Kits kullanılmış ve Illumina Novaseq platformu ile dizileme yapılmıştır. İndeks olguda saptanan varyasyon sonrasında ebeveynler, sağlıklı ve etkilenmiş kardeşlerde segregasyon analizi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: Genetik analize alınan 63 indeks olgunun 27’si (%43) kız ve 36’sı (%57) erkekti. Olguların yaş ortalaması 7.45±5.39 yıl idi. Çalışmaya dahil edilen 63 ailenin 26’sında (%41) ebeveynler arasında akrabalık mevcuttu. BG fenotipine ek olarak olguların 38’inde (%53) fasiyal dismorfizm, 27’sinde epilepsi (%37.5), 12’sinde (%17) davranış problemleri ve 7’sinde (%1) otizm spektrum bozukluğu eşlik etmekteydi. Tüm ekzom dizileme (WES) analizi sonrası saptanan genler incelendiğinde çalışmaya dahil edilen ailelerin 30’unda (%48) otozomal resesif kalıtım (26’sı homozigot, 4’ü birleşik heterozigot), 23’ünde (%37) otozomal dominant kalıtım (tümü de novo varyant), 10’unda (%15) X’e bağlı kalıtım (7’si kalıtılmış, 3’ü de novo varyant) saptandı. 54 farklı gende toplam 64 varyant (32 novel) saptanmış olup ACMG kriterlerine göre bunların 32’si (%50) patojenik, 24’ü (%37.5) olası patojenik ve 8’i (%12.5) klinik önemi bilinmeyen varyasyon (VUS) idi. Varyasyon saptanan 54 farklı genin 3’ü primer mikrosefali ilişkili genler (ASPM, WDR62, PCNT), 7’si epilepsi fenotipinin de eşlik ettiği kanal proteinlerini kodlayan genler (CLCN4, GRIN1, SLC6A1, SLC6A8, GRIN2B, GRIA2, SLC9A6), 4’ü metabolik ve mitokondriyal hastalıklarla ilişkili genler (SURF1, HSD17B10, PGK1, PHKA2) genlerdir. Varyasyon saptanan diğer 40 genin birçoğu BG fenotipinin eşlik ettiği nadir tek gen hastalıkları ile ilişkilidir. Tartışma: BG fenotipik ve genetik olarak heterojen bir grup hastalık olup moleküler etyolojisinden tek gen defektleri, kopya sayısı değişiklikleri (CNV), tekrar sayısı artışları ve metilasyon defektleri sorumlu tutulmaktadır. Bu çalışmada WES analizi ile saptanan novel tek gen varyasyonları ile genetik spektruma ve novel klinik bulgularla fenotipik spektruma katkıda bulunulmuştur. Moleküler etyolojinin saptanması sayesinde ailelere tam ve uygun genetik danışma verilebilmiş ve sendromun bulguları açısından multidisipliner takip planlanabilmiştir.