Kolorektal Kanserde Regorafenib Direncinin Aşılması: HT29 ve WiDr Hücrelerinde Cilengitidin Sinerjik Etkinliği

Creative Commons License

er A. B., SEMİZ Z., YANAR F.

Medeniyet Medical Journal, cilt.41, sa.1, ss.42-50, 2026 (ESCI, Scopus, TRDizin)

Özet

Amaç: Kolorektal kanser (KK), dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Bir multikinaz inhibitörü olan regorafenib, metastatik KK tedavisi için onaylanmıştır; ancak ilaç direncinin ortaya çıkması, klinik etkinliğini önemli ölçüde sınırlamaktadır. İntegrinler, tümör progresyonunda ve tedavi direncinde önemli bir rol oynar ve bu nedenle cazip terapötik hedeflerdir. Yöntemler: HT29 ve WiDr KK hücrelerinin regorafenib-dirençli varyantları uzun süreli ilaç maruziyeti ile oluşturuldu. Regorafenib, cilengitid (bir αvβ3 ve αvβ5 integrin antagonisti) ve bunların kombinasyonunun sitotoksik etkileri MTT analizleri ve klonojenik sağkalım analizleri kullanılarak değerlendirildi. İlaç etkileşimi ayrıca Chou-Talalay kombinasyon indeksi analizi ile incelendi. Bulgular: Dirençli hücreler (HT29-R, WiDr-R), ebeveyn hücrelere kıyasla regorafenib için belirgin şekilde artmış IC50 değerleri sergiledi. Cilengitid monoterapisi, hem ebeveyn hem de dirençli hücre hatlarında klonojenik sağkalımı azalttı. Regorafenib ve cilengitid ile kombinasyon tedavisi, özellikle dirençli hücre hatlarında hücre sağkalımının sinerjik inhibisyonunu gösterdi (Kombinasyon İndeksi <1) ve integrin hedeflemenin regorafenib duyarlılığını geri kazandırabileceğini düşündürdü. Sonuçlar: Bu bulgular, cilengitid ile integrin blokajının KK hücrelerinde regorafenib direncini aşabileceğini ve integrin inhibitörlerinin regorafenib ile birlikte kullanılmasının ilaca dirençli KK’da terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.
Objective: Colorectal cancer (CRC) is one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. Regorafenib, a multikinase inhibitor, is approved for the treatment of metastatic CRC; however, the emergence of drug resistance significantly limits its clinical efficacy. Integrins play a key role in tumor progression and therapy resistance, making them attractive therapeutic targets. Methods: Regorafenib-resistant variants of HT29 and WiDr CRC cells were established by long-term exposure to regorafenib. The cytotoxic effects of regorafenib, cilengitide (an αvβ3 and αvβ5 integrin antagonist), and their combination were assessed using MTT assays and clonogenic survival assays. Drug interactions were further evaluated using Chou-Talalay combination index analysis. Results: Resistant cells (HT29-R, WiDr-R) demonstrated markedly elevated IC50 values for regorafenib compared with their parental counterparts. Cilengitide monotherapy reduced clonogenic survival in both parental and resistant lines. Combination treatment with regorafenib and cilengitide showed synergistic inhibition of cell survival (Combination Index <1),particularly in resistant cell lines, suggesting that integrin targeting may restore regorafenib sensitivity. Conclusions: These findings indicate that cilengitide-mediated integrin blockade can overcome resistance to regorafenib in CRC cells, highlighting the therapeutic potential of combining integrin inhibitors with regorafenib in drug-resistant CRC.