Akademik Veri Yönetim Sistemi
15. Uluslararası Katılımlı Ulusal Tıbbi Genetik Kongresİ, Muğla, Türkiye, 9 - 13 Kasım 2022, ss.200-201
Giriş: RTEL1 (regulator of telomere elongation helicase 1) geni DNA replikasyonu, genom stabilitesi, DNA tamiri ve telomer yapılarının devamlılığından sorumlu bir DNA helikazdır. Biallelik ve monoallelik germline RTEL1 geni varyasyonları Diskeratozis konjenita (MIM:#615190) ve “Pulmonary fibrosis and/or bone marrow failure, telomere-related, 3” (MIM:#616373) fenotipleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada mikrosefali, bilişsel gerilik, trombositopeni ile başvuran 4 yaş erkek hastanın klinik ve genetik bulgularının sunulması amaçlanmıştır.
Yöntem: İndeks olgu klinik bulguları ve aile ağacı analizi ile değerlendirilmiştir. Genetik analiz için ilk aşamada periferik kan örneğinden genomik DNA izole edilmiştir. QIAseq Human Exome Kit kullanılmış ve Illumina Novaseq platformu ile dizileme yapılmıştır. İndeks olguda saptanan varyasyon sonrasında ebeveynler ve sağlıklı kardeş segregasyon analizi ile değerlendirilmiştir. İndeks olgu, sağlıklı kardeş ve ebeveynlerin telomer uzunlukları custom dizayn primerler ve kantitatif real-time PCR yöntemi ile (karşılaştırmalı CT metodu ile rölatif kantitasyon) değerlendirildi.
Bulgular: 4 yaş erkek hasta Çocuk Nörolojisi kliniği tarafından mikrosefali ve bilişsel gerilik sebebiyle yönlendirildi. Olgunun normal spontan vajinal yolla miadında 2950 gr olarak doğduğu ve asfiksi sebebiyle 3 gün küvöz bakımında kaldığı öğrenildi. İnmemiş testis sebebiyle opere olan hastanın son bir yıl içinde iki kez bronşit sebebiyle hastane yatış öyküsü mevcuttu. Olgunun diskeratozis konjenita açısından yapılan fizik muayenesinde ve laboratuvar incelemelerinde ek bulguya rastlanmadı. Beyin MR’ında patoloji saptanmayan olgunun toraks BT incelemesinde sağ hemitoraks hacminde azalma, sağ akciğer alt lob plevrada kalınlaşma, sağ akciğer parankim alanlarında yer yer hipodens amfizematöz değişiklikler izlendi. Hastanın son başvurusunda ölçülen boy ve kilosu yaşıyla uyumlu olup baş çevresi 47 cm (-2.67 SDS) idi. Nöromotor gelişimi yaşıtlarına göre geri olan olgunun son iki yıldır trombositopeni sebebiyle çocuk hematoloji bölümünde takipli olduğu öğrenildi. Aile öyküsünde benzer fenotipte olgu yoktu ve ebeveynler arasında akrabalık bulunmuyordu. Hastanın merkezimize başvurmadan önce yapılan array-CGH analizi normaldi. Tüm ekzom dizileme analizinde RTEL1 geninde novel heterozigot (NM_001283009: c.1747G>C, p.Glu583Gln) varyasyonu saptandı. Bu varyasyon ACMG kriterlerine göre klinik önemi bilinmeyen varyasyon (VUS) olarak değerlendirilmekteydi. Segregasyon analizinde varyasyonun paternal kalıtıldığı gösterildi ve sağlıklı kardeşte de wild-type (normal) idi. Moleküler analiz sonrasında indeks olgu, sağlıklı kardeş ve ebeveynler telomer boyları açısından analiz edildi. İndeks olgu ve babanın telomer boyları sağlıklı kardeş ve anneye göre kısa olarak tespit edildi. İndeks olgunun babası klinik açıdan değerlendirildiğinde telomer kısalığı dışında ek bulgu saptanmadı.
Tartışma: Moleküler analiz sonrası indeks olgunun monoallelik RTEL1 geni varyasyonları ile ilişkili Pulmonary fibrosis and/or bone marrow failure, telomere-related, 3” (MIM:#616373) fenotipi açısından akciğer bulguları, trombositopeni ve kısa telomer boyunun uyumlu olabileceği düşünüldü. İndeks olgunun mikrosefali ve bilişsel gerilik bulgularının ise diskeratozis konjenita açısından uyumlu olmakla birlikte aynı varyasyonu taşıyan babada sadece telomer kısalığı tespit edilmiştir. Literatürde inkomplet penetrans durumu ve sadece telomer kısalığı olan asemptomatik bireylerin varlığı bildirilmiştir. Asemptomatik babanın durumu literatür verisiyle uyumlu olmakla birlikte sendromun bulguları açısından takibe alınmıştır.
Anahtar Kelimeler: RTEL1, telomer, mikrosefali, bilişsel gerilik, trombositopeni