Akademik Veri Yönetim Sistemi
3. Uluslararası Ege Sağlık Alanları Sempozyumu, Muğla, Türkiye, 7 - 08 Mart 2023, ss.36-39
GRIN genleri ilişkili nörogelişimsel hastalıklar prevalansı 5000 canlı doğumda bir olan,
otozomal dominant (OD) ve resesif (OR) kalıtılan nadir bir grup pediatrik ensefalopatidir.
GRIN genleri N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptör alt ünitelerini kodlayan ve biraraya
gelerek iyonotropik glutamat reseptörlerini oluşturan GRIN1, GRIN2A, GRIN2B ve GRIN2D
genlerinden oluşmaktadır. NMDA reseptörleri santral sinir sisteminde uyarıcı sinaptik
iletimden sorumludur. Online Mendelian Inheritance In Man (OMIM) veri tabanında GRIN1
geni ilişkili üç fenotip (Gelişimsel ve epileptik ensofalopati OD, Hiperkinetik hareketler ve
nöbetlerle birlikte seyreden nörogelişimsel hastalık OD ve OR), GRIN2A geni ilişkili bir fenotip
(Fokal epilepsi ve konuşma bozukluğuna eşilk eden ve etmeyen entelektüel gerilik, OD),
GRIN2B geni ilişkili iki fenotiple (gelişimsel ve epileptik ensefalopati OD, Entelektüel
gelişimsel bozukluğa eşlik eden ve etmeyen nöbetler, OD) ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada
GRIN1, GRIN2A ve GRIN2B genlerinde patojenik varyasyon saptanan 4 farklı aileden 4
olgunun klinik ve genetik bulgularının tartışılması amaçlanmıştır. Nörogelişimsel gerilik
ve/veya epilepsi tanıları ile Kartal Dr. Lütfi Kırdar Şehir Hastanesi Pediatrik Nöroloji kliniğinde
en az üç yıldır takip edilen 4 indeks olgu klinik bulguları, fizik muayene bulguları ve genetik
analiz sonuçları ile değerlendirilmiştir. Genetik çalışmada tüm olgular sırasıyla karyotip,
single-nükleotit polimorfizm array (SNP-array) ve whole exome sequencing (WES) yöntemleri
ile analiz edilmiştir. İndeks olgularda kliniği açıkladığı düşünülen varyasyonlar aile
bireylerinde Sanger dizi analizi yöntemi segregasyon analizine alınmıştır. Saptanan
varyasyonların patojenitesi American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)
kriterlerine göre değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen 4 olgunun 3’ü erkek biri kızdı.
Hastaların yaş ortalaması 11,44 yaştı. Olguların tümünde gelişim geriliği mevcut olup biri hariç
tümünde epilepsi eşlik etmekteydi. GRIN1 geninde mutasyon saptanan 11 yaş kız olgu gelişim
geriliği, distonik hareket bozukluğu, otistik bulgular, entelektüel gerilik ve epileptik
ensefalopati kliniği ile izlenmekteydi. Takiplerinde yürüme ve konuşma becerisini kazanamadı,
tekli antiepileptik ile nöbetleri kontrol altında olup elektroensefalogram (EEG) anomalisi
devam etmekteydi. GRIN2A geninde mutasyon saptanan 11 yaş 11 aylık erkek olgunun ilk beş
aylıkken tonik klonik nöbetleri olmuş ve gelişim geriliği sebebiyle takibe alınmıştı. Sonrasında
nöbetleri olmayan olgunun EEG’sinde Electrical Status Epilepticus During Slow-wave Sleep (ESES) bulgusu vardı. GRIN2B geninde mutasyon saptanan iki olgumuz vardı. 11 yaş 5 aylık
erkek olguda göz kapağı myoklonisi ve absans nöbetler iki yaşında başlamıştı. Takiplerinde 9
yaşında nöbetleri biten ve tekli antiepileptik tedavi alan olgunun otstik bulguları ve entelektüel
geriliği mevcuttu. GRIN2B geninde mutasyon saptanan diğer olgu 12 yaş 5 aylık olup ağır
entelektüel gerilik, otistik bulgular sebebiyle takipliydi. Olgunun hiç nöbeti olmamıştı ve
EEG’si normaldi. Tüm indeks olguların karyotip ve SNP-array analizleri normaldi. WES
analizinde indeks olgularda saptanan varyasyonların tümünün ebeveyn çalışmaları ile de novo
olduğu gösterildi. İlk olguda GRIN1 geninde de novo novel heterozigot (NM_021569.4)
c.1966G>A p.V656M varyasyonu, ikinci olguda GRIN2A geninde de novo heterozigot
(NM_000833.5) c.1007+1G>A varyasyonu, üçüncü olguda GRIN2B geninde de novo novel
heterozigot (NM_000834.5) c.2496C>A p.S832R varyasyonu ve dördüncü olguda GRIN2B
geninde de novo novel heterozigot (NM_000834.5) c.1645G>A p.A549T varyasyonu
saptanmıştır. Tüm varyasyonlar ACMG kriterlerine göre patojenik olarak kabul edilmektedir.
GRIN1 ve GRIN2B genleri embriyonik süreçte eksprese olan, nöronal farklılaşma, akson ve
dendrit morfogenezi, sinaptogenezde görevli genlerdir. GRIN2A ise postnatal dönemde
olgunlaşmış nöronlarda eksprese edilmektedir. Bu bağlamada incelendiğinde GRIN1 ve
GRIN2B mutasyonlu olguların infantil ve erken çocukluk döneminde klinik bulgu verirken,
GRIN2A mutasyonlu olguların geç dönemde ve daha hafif klinik bulgularla seyretmesi
beklenmektedir. Bizim olgularımız da bu bilgiyle uyumlu klinik seyir göstermiştir. GRIN2A
geni özel bir epilepsi alt tipi olan ESES kliniği ile sıklıkla ilişkilendirilmiş olup bizim
olgumuzda da ESES bulgusu mevcuttu. GRIN2B geninde mutasyon saptanan olguların birinde
nöbet eşlik ederken diğerinde nöbet yoktu ancak ağır entelektüel yetersizlik mevcuttu. GRIN1
geninde mutasyon saptanan olgu epileptik ensefalopati ile izlemdeydi ve regresyon göstermesi
ile en ağır kliniğe sahipti. Hastaların fenotipik bulgularının şiddeti mutasyonun proteinin hangi
domaininde bulunduğu ve fonksiyonel etkisi (fonksiyon kazandıran ya da fonksiyon
kaybettiren mutasyon) ile ilişkisi olabilir. Çalışmamızda saptanan novel varyasyonların bu
bağlamda ele alınması genotip-fenotip korelasyonunun yorumlanmasına katkı sağlayacaktır.
İndeks olgulara tanı koyulması vakaların sendromik açıdan multidisipliner takibi ve ailenin
genetik danışmanlığı açısından hayati öneme sahiptir.
Neurodevelopmental disorders associated with GRIN genes are a rare group of pediatric
encephalopathy with a prevalence of 1 in 5000 live births, with autosomal dominant (OD) and
recessive (OR) inheritance. GRIN genes consist of GRIN1, GRIN2A, GRIN2B and GRIN2D
genes that encode N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunits and come together to form
ionotropic glutamate receptors. In the online Mendelian Inheritance In Man (OMIM) database,
three GRIN1 gene-related phenotypes (Neurodevelopmental disease with hyperkinetic
movements and seizures, OD and OR), GRIN2A gene is a phenotype (Intellectual and non-focal
epilepsy associated with speech disorder and not. retardation, OD), the GRIN2B gene has been
associated with two phenotypes (developmental and epileptic encephalopathy). In this study, it
is aimed to discuss the clinical and genetic findings of 4 cases from 4 different families with
pathogenic variation in GRIN1, GRIN2A and GRIN2B genes. Four index cases with
neurodevelopmental retardation and/or epilepsy who were followed up in "Kartal Dr. Lütfi Kırdar City Hospital Pediatric Neurology Clinic" were evaluated with clinical findings and
genetic analysis results. In the genetic study, all cases were analyzed by karyotype, singlenucleotide
polymorphism array (SNP-array) and whole exome sequencing (WES) methods,
respectively. Of the 4 cases included in the study, 3 were male and one was female. The mean
age of the patients was 11.44 years. All of the cases had developmental delay and epilepsy was
present in all but one. An 11-year-old girl with a mutation in the GRIN1 gene was being
followed up with developmental delay, dystonic movement disorder, autistic findings,
intellectual retardation and epileptic encephalopathy. During her follow-ups, she could not gain
walking and speaking skills, her seizures were under control with a single antiepileptic, and her
electroencephalogram (EEG) anomaly continued. An 11-year-old 11-month-old male patient
with a mutation in the GRIN2A gene had tonic-clonic seizures in the first five months and was
followed up due to developmental delay. There was a sign of Electrical Status Epilepticus
During Slow-wave Sleep (ESES) in the EEG of the case who did not have seizures afterwards.
We had two cases with mutations in the GRIN2B gene. In an 11-year-old 5-month-old male
patient, eyelid myoclonia and absence seizures started at the age of two. During the follow-up,
the 9-year-old had no seizures and received a single antiepileptic treatment. He had autistic
findings and intellectual disability. The other case with a mutation in the GRIN2B gene was 12
years and 5 months old, and was followed up due to severe intellectual disability and autistic
findings. The patient had no seizures and his EEG was normal. Karyotype and SNP-array
analyzes of all index cases were normal. All of the variations detected in the index cases in the
WES analysis were shown to be de novo with parental studies. De novo novel heterozygous
(NM_021569.4) c.1966G>A p.V656M variation in GRIN1 gene in the first case, de novo
heterozygous (NM_000833.5) c.1007+1G>A variation in GRIN2A gene in the second case, de
novo novel heterozygous (NM_000834.5) c.2496C>A p.S832R variation in GRIN2B gene in
the third case and de novo novel heterozygous (NM_000834.5) c.1645G>A p.A549T variation
in GRIN2B gene in the fourth case were detected. All variations are considered pathogenic
according to ACMG criteria. GRIN1 and GRIN2B genes are genes that are expressed in the
embryonic process and are involved in neuronal differentiation, axon and dendrite
morphogenesis, and synaptogenesis. GRIN2A is expressed in mature neurons in the postnatal
period. When examined in this context, it is expected that cases with GRIN1 and GRIN2B
mutations present clinical findings in infancy and early childhood, while cases with GRIN2A
mutations are expected to progress with milder clinical findings in the late period. Our cases
also showed a clinical course consistent with this information. The GRIN2A gene is frequently
associated with a special epilepsy subtype, ESES, and our case also had ESES findings. One of
the cases with a mutation in the GRIN2B gene was accompanied by a seizure, while the other
did not have a seizure, but had severe intellectual disability. The case with a mutation in the
GRIN1 gene was in follow-up with epileptic encephalopathy and had the most severe clinical
regression. The severity of the phenotypic findings of the patients may be related to which
domain of the protein is affected and its functional effect (loss-of-function or gain-of-function).
Considering the novel variations detected in our study in this context will contribute to the
interpretation of the genotype-phenotype correlation. Diagnosis of index cases is of vital
importance in terms of syndromic multidisciplinary follow-up and genetic counseling of the
family.