Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tıbbi Genetik Bahar Okulu - Dismorfoloji & Sendromoloji Buluşması', Aydın, Türkiye, 11 - 13 Nisan 2025, ss.79, (Özet Bildiri)
Giriş ve Amaç Witteveen-Kolk sendromu (WITKOS, OMIM 613406), SIN3A geninde meydana gelen heterozigot loss-of-function(LOF) varyantları veya SIN3A’yı kapsayan 15q24 mikrodelesyonlarından kaynaklanan nadir, otozomal dominant bir nörogelişimsel bozukluktur. Bu çalışmada SIN3A geninde saptanan varyasyonlara ek olarak, 11. kromozomun p kolunu içeren mozaik uniparental disomi (UPD) taşıyan hastayı sunmayı amaçladık. Olgu sunumu 2 yaş 6 aylık hasta, boy kısalığı ve dismorfik bulguları olması nedeniyle çocuk endokrin tarafında yönlendirildi. Ebeveyleri arasında akrabalık olmayan hastanın prenatal öyküsünde annenin gebelikte plasenta dekolmanı geçirdiği, bu nedenle 34 haftalıkken 1840 gr(-0,8 SD) ağırlığında, 42 cm (-1,15 SD) boyunda dünyaya geldiği öğrenildi. Yürümeye ve kelime söylemeye 2 yaşında başlayan hasta henüz cümle kuramıyor. Yapılan fizik muayenesinde; mikrosefali, üçgen yüz, sivri çene, epikantus, yüksek damak, burun kökü basıklığı ve umblikal herni izlendi. Alt ekstremitede daha belirgin olmak üzere vücut sol yarımında hemihipertrofi izlendi. Antropometrik değerleri; Boy: 87 cm (-1,4 SD) Vücut ağırlığı: 10,3 kg (-2,5 SD) Baş çevresi: 45,5 cm (-2,8 SD) olarak ölçüldü. Sendromik açıdan yapılan tetkiklerinde tam kan sayımı, serum elektrolit değerleri, renal, hepatik ve tiroid fonksiyon testleri normal olarak saptandı. Ekokardiyografisinde sekundum ASD, periferik pulmoner stenoz vardı. Batın ve üriner ultrasonografisi normaldi. Yıllık büyüme hızı normal olmakla birlikte, IGF1:26,5 ng/ml (-2,5 SD) IGFBP3:1,37 µg/ml (-1,8 SD) olarak ölçüldü. Sonuç ve Tartışma Hastaya Russel Silver sendromu ön tanısıyla yapılan 11p15 metilasyon analizi ve maternal UPD7 testleri normal saptandı. Daha sonra yapılan SNP Array analizinde herhangi bir kopya sayısı değişikliği saptanmamış olup, 11p12-11p15.4 bölgeleri arasında mozaik heterozigosite kaybı(LOH) tespit edildi. Tespit edilen mozaik 11p12-11p15.4 LOH’un paternal orjininin saptanması amacıyla ebeveynler SNP Array analizi ile değerlendirildi. Proband ve ebeveynlerin SNP Array dataları birlikte değerlendirildiğinde paternal UPD ile uyumlu olabileceği saptandı. UPD 11 bulgusunun hastanın mikrosefali ve nöromotor gelişim geriliğini açıklamıyor oluşu sebebiyle tüm ekzom dizileme analizine alınması planlandı ve WES analizinde SIN3A geninde de novo heterozigot c.2339del (p.Ala780GlyfsTer14) varyasyonu tespit edildi. UPD, zigotlarda trizomik veya monozomik bir hücrenin mitotik rekombinasyonu veya düzeltilmesinin ürünü olarak ortaya çıkar ve imprinting genleri barındıran kromozomal bölgelerde ortaya çıktığında ve/veya resesif gen mutasyonları içerdiğinde fenotipik sonuçlar doğurur. Paternal UPD11 genellikle mitotik rekombinasyon hatalarının ürünüdür ve bu nedenle mozaik olarak ortaya çıkar. Paternal UPD11, BWS hastalarının %20'sinin moleküler nedenidir. Vakamızda görülen hemihipertrofi bulgusunun paternal UPD11(mozaik LOH) ile açıklanabilir olmasına rağmen, eşlik eden mikrosefali, nöromotor gelişim geriliği ve dismorfik bulgularını açıklamıyor olması nedeniyle yapmış olduğumuz tüm ekzom dizileme testinde SIN3A geninde de novo heterozigot c.2339del (p.Ala780GlyfsTer14) varyasyonu saptamıştık. Bu tip kompleks olgularda daha geniş genetik analizlerin yapılması, doğru tanı ve uygun genetik danışmalığa imkan sağlayarak hasta yönetimini yönlendirir, daha geniş bir klinik değerlendirmeye fırsat sağlar. 1)Witteveen, J., Willemsen, M., Dombroski, T. et al. Haploinsufficiency of MeCP2-interacting transcriptional co-repressor SIN3A causes mild intellectual disability by affecting the development of cortical integrity. Nat Genet 48, 877– 887 (2016). https://doi.org/10.1038/ng.3619 2)Dutly F, Baumer A, Kayserili H, Yüksel-Apak M, Zerova T, Hebisch G, Schinzel A. Seven cases of Wiedmann-Beckwith syndrome, including the first reported case of mosaic paternal isodisomy along the whole chromosome 11. Am J Med Genet. 1998 Oct 12;79(5):347-53. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(19981012)79:5<347::aid-ajmg4>3.0.co;2-g. PMID: 9779800. Anahtar Kelimeler: Mozaik uniparental dizomi, SIN3A