Kronik miyeloid lösemi tedavisine yönelik yeni inhibitörlerin bilgisayar destekli ilaç tasarım yöntemleri ile geliştirilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Karadeniz Teknik Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, BİYOİNFORMATİK ANABİLİM DALI (DİSİPLİNLERARASI), Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖZLEN BALTA
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Gizem Tatar Yılmaz
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kronik miyeloid lösemi (KML) patogenezinden sorumlu Bcr/Abl1 füzyon proteini, sürekli aktif tirozin kinaz aktivitesi ile hastalığın ana patojenik faktörüdür. Standart tedavi, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile Abl1 kinaz inhibisyonudur. Ancak bu ilaçların yan etkileri ve ilaç direnci tedavinin handikaplarıdır. Bu doğrultuda, bu tez çalışmasında KML tedavisine yönelik mevcut ilaç molekülerinden daha etkin ve daha az yan etki gösteren yeni ilaç adayı moleküllerinin geliştirilmesini amaçlanmıştır. İlk aşamada hedef proteinlerin üç boyutlu yapı analizleri ve ZINC veri tabanından (20. versiyon) elde edilen bileşiklerin yapı optimizasyonları gerçekleştirilmiştir. İkinci aşamada taraması yapılacak bileşiklerin ADMET (Emilim, Dağılım, Metabolizma, Atılım, Toksisite) özellikleri farmakokinetik açıdan değerlendirilmiştir. Üçüncü aşamada hedef doğal ve mutant formdaki Tip I ve Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik seçilen enzimler ile kimyasal bileşikler arasındaki etkileşim mekanizması moleküler kenetlenme yöntemiyle incelenmiştir. Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre, 911 numaralı bileşik -14.91 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 972 numaralı bileşik -14.27 kcal/mol bağlanma enerjisiyle mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre ise, 261 numaralı bileşik -17.05 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 966 numaralı bileşik -16.29 kcal/mol bağlanma enerjisi ile mutant formdaki Abl1 kinaz enzimlerine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Bunun yanı sıra, Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren 972 numaralı bu bileşiğin ADMET analizinde çözünürlüğünün çok düşük olması, toksik özelliğe sahip olmaması ve orta derecede emilime sahip olması nedeniyle diğer bileşikler arasından KML tedavisine yönelik en uygun ilaç aday molekülü olabileceği söylenebilir. Bu çalışmaların, ileri hesaplamalı moleküler simülasyon ve in vitro çalışmalar ile değerlendirilmesi önerilmektedir.